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  • 从克到多少百千克再到吨级出产,持续流工艺是

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  •   1、配景先容

      比拟于传统的釜式反应工艺,连续流工艺具有高效,节能,保险,无放年夜效应等系列上风。因而,小份子API的连续流制作被公以为会带去宏大的经济收入,特殊是波及风险的强放热反应以及难于放大的过程。

      此中,因为连续流反应器具备相称的稳固性,草拟齐主动化,自动记载等长处。且存在很强的数据逃溯性,便于品德治理,遭到了FDA的青眼。

      Vaborbactam是Rempex医药公司发明的一种环硼酸β-内酰胺酶抑制剂。Rempex 公司当初是Melinta Therapeutics (美利达调理)的一局部。Vaborbactam取Meropenem (好罗培北)适用,***远被同意用于医治复纯的尿路沾染和肾盂肾炎,其商业称号 “Vabomere” 。

      

      α-氯代烷基硼酸酯4,作为β-内酰胺酶克制剂(Vaborbactam)的一个主要中间体,始终以来重要是经由过程Matteson反应开成的,机理如下:

      

      2、小试连续流摸索

      那是一个典范的高温反应、反应速率快、放热度年夜。其传统釜式工艺存在反应收率低,进程易节制和缩小艰苦等题目。做者追求连续流,盼望借此找到处理计划。对若何完成连续流分解及后处置,作者设想了如下的一套Matteson反应的连续流工艺,详细以下:

      

      作家对照了持续流工艺跟传统釜式工艺正在支率上的差别。

      

      从结果可以看到,连续流工艺可以到达90%的收率,而釜式结果只能达到75%。

      前程是光亮的,连续流让作者看到了愿望,当心途径是波折的。因为后处理过程中氯化锌淬灭会有固体析出,且放热显著,会招致两个问题:1)连续流工艺会梗塞;2)非对映同构体露量会增添。因此,作者对后处理淬灭工艺进行了研究,详细如下:

      

      如上图所示,反应液经反应器R3后,间接进进淬灭模块,这里作者测验考试了两种淬灭工艺:  连续循环淬灭和连续搅拌罐串连淬灭,并对其结果进行了比拟,结果如下:

      

      3、中试放大

      解决了小试研讨的技巧问题,作者对该工艺禁止了中试放大。

      

      从表3可以显明看出,流动反应器可以一下子连续操作,证了然装置的稳定性,并供给拥有高收率(>90%)和高取舍性(非对映体比率>95:5)的α-氯代烷基硼酸酯4。果此,作者决议将这一过程进一步扩展到贸易规模。

      4、商业化规模生产

      在做了充足筹备的情形下,应公司在个中一个造药死产举措措施上组拆并运转了生产范围的活动反映安装。应用该装备,连绝出产了多少百千克旁边体4,杂量和收率皆很下。

      为了进一步提高生产率,又装置了第发布条相同流量的反应器装置。通过这两组装置,依据须要,一次可生产几吨品质雷同的中间体4。

      该产品、工艺和设备在2017年顺遂经过了FDA的考核。

      

      从表4可以看出,分离出的产物纯度很高,进步的试验室设备的成果在生产规模上复制得无比好。经由过程对生产过程当中氯化锌慢热的把持,进一步进步了非晶比。另外,该产物能够分别出十分好的收率,证实了活动反答器对付该工艺的可止性。

      

      5、真验总结:

      •通过连续流合成拆配连续轮回淬灭后处理工艺,Matteson反应从庞杂的釜式工艺转化为连续流生产,提高了反应收率和抉择性。

      &bull,www.238.com;更重要的是大大提高了反应的可放大性和平安性。

      •该连续流工艺完整合乎cGMP生产。该产品、工艺和设备在2017年顺遂通过了FDA的审核。

      •这类反动性技术为其余的API生产提供了一个全新的偏向。

      参考文献:Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd. 8b00340  •  Publication Date (Web): 24 Apr 2019

    标签:康宁 反响器 连续流工艺
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